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开元999棋app下载:我校教师在有机氟化学研究领域取得重要进展

发布时间:2024-03-25 供稿单位:化学开元999棋app下载、科学技术处 撰稿:许聪、孙艳辉 点击次数:

  近日,我校化学开元999棋app下载王芒教授、许聪副教授团队在三氟甲基化方法学研究领域取得重要突破。该团队聚焦三氟甲基化方法学领域的挑战性课题,即针对较硬的杂原子亲核体难以直接三氟甲基化的科学问题进行了攻关研究:利用该团队自主研发的高效三氟甲基化试剂(CPTFI,苯基三氟甲基氯化碘烷),首次实现了羧酸的O-三氟甲基化反应,合成了系列具有潜在应用价值且前人方法难以获取的羧酸三氟甲基酯类化合物,建立了首例该类化合物的通用合成方法。相关研究成果以“O?Trifluoromethylation of Carboxylic Acids via the Formation and Activation of Acyloxy(phenyl)trifluoromethyl-λ3-Iodanes”为题在《德国应用化学》(Angewandte Chemie International Edition)上发表,受到有机合成领域专家学者的广泛关注和认可。

图1 O-三氟甲基化方法学和羧酸三氟甲基酯的研究现状以及该成果概要

  三氟甲基(CF3)作为一类重要的含氟有机官能团,能显著改变分子的理化性质(溶解度、亲脂性、构象、pKa和膜渗透性)、代谢稳定性和生物利用度,因此三氟甲基化修饰是调节生物活性分子性质的常用策略之一,近年来引起了研究者们极大的兴趣。然而现阶段大部分的三氟甲基化工作都集中在C-三氟甲基化,相比之下O-三氟甲基化发展较为滞后,特别是羧酸作为廉价易得的大宗化学品,是最重要的含氧化合物之一,但其直接O-三氟甲基化此前一直未能实现,是氟化学领域极具挑战性的难题。主要有以下原因:1)硬亲核体O与较软的亲电三氟甲基化试剂的软硬度不匹配,二者间的成键效率差;2)羧酸根阴离子的亲核性较弱;3)羧酸作为原料的三氟甲基化反应更容易发生脱羧C-三氟甲基化,与O-三氟甲基化竞争;4)产物羧酸三氟甲基酯具有一定的不稳定性。此外,尽管烷氧链中含有氟原子的羧酸酯已经在医药、农药、材料领域有所应用,但作为最小单元的全氟烷基酯,羧酸三氟甲基酯的应用研究仍然亟待开发。目前,已有的方法仅有2例报道,且只获得了1个羧酸三氟甲基酯类化合物(TFBz,苯甲酸三氟甲基酯),远远无法满足其功能应用开发的需求。

  该研究成功解决了上述两个氟化学领域的难题,通过CPTFI与羧酸根的配体交换获得酰氧基(苯基)三氟甲基碘烷(APTFI),在氯化锌的活化下,实现了羧酸的O-三氟甲基化。该反应条件温和,操作简便,具有非常宽泛的底物适用范围(包括芳香族、脂肪族羧酸及FDA批准药物、生物活性分子等)。该研究还通过密度泛函理论(DFT)计算、核磁共振研究以及对照实验等手段,深度阐明了氯化锌活化反应的机理:1)通过氯化锌与酰氧基配位降低其与高价碘中心的配位作用,同时降低高碘试剂APTFI的LUMO能级,增强了其亲电反应活性;2)增强了CF3反式位置的酰氧基配体的离去能力,降低了形成关键的顺式APTFI中间体的活化能,从而更容易发生后续还原消除得到羧酸三氟甲基酯。

图2 该成果相关的反应机理和代表性产物

  该成果的通讯作者为我校化学开元999棋app下载许聪副教授和王芒教授,第一作者为化学开元999棋app下载博士研究生朱红晔、高池。相关工作得到了国家自然科学基金、吉林省自然科学基金等项目的资助。

  原文链接:https://doi.org/10.1002/anie.202400449


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